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泽璟公司1.1类抗肿瘤新药“新普生”进入临床一期!
 
“苏州瑞博与Quark公司开发的小核酸药物QPI-1007在中国的国际多中心临床试验于近日正式获CFDA批准,这是中国第一个获批临床试验的小核酸药物!
 
围观小核酸药物家族“长子”:反义核酸
时间:2017-04-20 01:34 来源: 作者: 点击: 185次
    如今,包括反义核酸和siRNA在内的小核酸药物推动着制药领域的第三次产业革命。如果说将小核酸药物家族分个长幼的话,反义核酸药物无疑是这个家族中的“长子”。从1978年首次应用时算起,如今的反义核酸技术已近“不惑之年”。作为最年长,也是目前最“有担当”的小核酸药平台,目前已经有4个反义核酸药物获得FDA批准上市,其中就包括几个月前刚刚获批的两例新药Exondys 51 (Eteplirsen)和Spinraza (Nusinersen)。

2016年12月上市的重磅反义核酸药Spinraza
    Spinraza (Nusinersen)被认为是第一个真正意义上的重磅反义核酸药物,由Ionis Pharmaceuticals及其合作伙伴百健(Biogen)共同合作开发,用于治疗罕见病脊髓型肌萎缩症(SMA),是全球首个也是唯一一个获批治疗SMA的药物。Spinraza通过改变SMN2基因的剪接增加全功能性SMN蛋白的生产,从而显著改善SMA患者的运动机能。据《麻省理工技术评论》杂志报道,该药将成为RNA新药中的第一颗“重磅炸弹”,将可能为开发公司带来每年数十亿美元的回报。该药物的获批也预示着,在经历20多年的漫长研发之后,小核酸药物将正式加入药物大军,成为继化学药物、生物蛋白药物之后的第三大新药类型。

什么是反义核酸药物
    反义核酸是指与靶基因信使RNA互补的一段单链DNA或RNA序列,通常由十几到几十个碱基组成,通过化学合成的方式生产。对反义核酸进行某些特定而合适的化学修饰后,其通过一定方式进入细胞,能够特异性地调控靶基因的表达。其第一种调控机制是RNase H依赖的,此时,反义核酸与靶基因mRNA互补匹配后,招募RNase H,后者将靶mRNA剪切,阻断靶基因的蛋白翻译;第二种调控机制是非RNaseH依赖的,此时,反义核酸可通过空间位阻效应调控基因的转录,实现RNA前体的选择性剪接、蛋白翻译的抑制等功能。因此,反义核酸药物是一类通过碱基互补配对原则识别靶基因mRNA,调控靶基因表达的化学合成类药物。

反义核酸药物的研究历程与进展
    上世纪80年代后,随着寡核苷酸人工合成技术的成熟,反义核酸制药领域也得到快速发展。1998年,第一个反义核酸药物Vitravene(Fomivirsen)被FDA批准上市,用于治疗由巨细胞病毒(Cytomegalovirus)引起的艾滋病人的视网膜炎,但由于适应症较小,导致Vitravene的销售额不及预期而退市。2013年,第二个反义核酸药物Kynamro (Mipomersen)获批上市,用于治疗一种罕见的纯合型家族性高胆固醇血症(HoFH),目前该药仍在进行杂合型家族性高胆固醇血症(HeFH)的临床试验,新的临床III期结果显示达到主要药效终点,将可能很大程度的扩大适用人群。2016年9月,在经过FDA政府官员、药物开发者、病人及家属、医生等多方复杂而有争议的讨论后,第三个反义核酸药物Exondys 51 (Eteplirsen)获得FDA批准上市,用于治疗杜氏肌营养不良症。同年12月,Ionis公司与百健(Biogen)合作开发的Spinraza (Nusinersen)获批上市。

    到目前为止,随着越来越多的生物医药公司进入反义核酸领域,这类药物开发的适应症范围也逐步扩大,目前已涵盖的疾病领域包括:(1)重症及罕见病:如肿瘤、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、杜氏肌营养不良(DMD)、脊髓性肌萎缩(SMA)等;(2)心血管疾病:如凝血功能不足、血脂异常、高Lp(a)的心血管病等;(3)炎症类疾病:如哮喘、关节炎、结肠炎等;(4)感染性疾病:如细菌感染、乙型肝炎、丙型肝炎等;(5)代谢类疾病:如糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎等。

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