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泽璟公司1.1类抗肿瘤新药“新普生”进入临床一期!
 
“苏州瑞博与Quark公司开发的小核酸药物QPI-1007在中国的国际多中心临床试验于近日正式获CFDA批准,这是中国第一个获批临床试验的小核酸药物!
 
核酸干扰---第四个生物高科技领域
时间:2015-05-13 22:35 来源: 作者: 点击: 1207次
    核酸干扰---第四个生物高科技领域
 
    核酸干扰成为继基因 测序、免疫治疗、干细胞外的第四个生物高科技领域。
       
       
    主讲人:陆宇博士,美国华盛顿大学博士,哈佛大学医学院附属肿瘤研究所博士后研究员,世界蛋白质组 学大会青年科学家奖获得者。2014年加入Moderna Therapeutics Inc,从事转录RNA药物研发。Moderna专注核酸干扰药物开发,2015年初融资4.5亿美元,为生物科技史上最大规模PE融资。
       
    很高兴跟大家交流核酸药物研发在全球战略前沿高度的最新情况,今天主要围绕核酸药物的进展状况来交流。
       
    核酸药物的分类及领军公司
    首先核酸药物有不同的分类,有转录RNA药物(大分子单链RNA),我所在的公司Moderna Therapeutics,总部在美国的波士顿剑桥,近期公司单次融资达到4.5亿美元,是美国历史上单次的生物制药的融资,公司从2011年成立以来已有9.5亿美元的融资额,目前公司还没有上市,药物的管道也还是在临床前,在动物实验 阶段。在一个新兴的公司还没有进入临床阶段只是因为转录核糖核酸药物的概念就能够获得这么大的融资额度,这可以看到转录核酸药物在美国的一个受众程度。德国的CuraVac GmbH也是运用转录核糖核酸的概念,主要是做疫苗 方面的工作,公司也获得了约1.5亿欧元的融资,这还没有算上2015年2、3月份盖茨基金宣布和其合作来一起开发针对流行疾病的疫苗,有5500万美元的初始额度,后面还会有追加的投资。
    除了转录RNA药物,目前进入临床的主要是小分子核酸,包括RNA干扰药物和反义RNA药物。这两种药物都是小分子核酸药物,区别主要是RNA干扰药物是小分子双链RNA,而反义RNA药物是小分子单链RNA。在RNA抗干扰药物方面的领军公司有美国波士顿地区剑桥的生物制药公司Alnylam Pharmaceuticals,目前市值已达到100亿美元,已在纳斯达克上市。在这样一个高市值的估计下目前公司有一个处于临床III期的药物,主要是淀粉样沉淀对神经和心血管系统的遗传疾病的治疗,其他的药物还在临床I或II期,甚至更早。所以可以看到核酸抗干扰药物在美国股市的受追捧程度以至于还没有成品就有这么高的估值。美国的Arrowhead Research Corporation(箭头)也是利用核酸干扰的概念研发乙型肝炎的治疗的药物,市值3.8亿元。还有位于美国波士顿的小型公司Dicerna Therapeutics利用核酸干扰这个概念用于肿瘤的治疗,也自己的一些独特投放技术,将核酸投放到细胞中去,市值3.3亿美元。还有一家位于加拿大温哥华的Tekmira Pharmaceuticals,市值8.9亿美元,因为前几个月非洲的[tag]埃博拉 病毒[/tag]全球闻名,利用核酸的技术很快地制作出埃博拉病毒的疫苗,已进入临床实验。前几个月Tekmira Pharmaceuticals的股价也一度飙升,但最近由于埃博拉病情的缓解,这个公司的重要性有所下降,但其还是利用核酸干扰技术来做生物制药工作,主要也是针对跟病毒相关的流行病的治疗。
    在反义RNA治疗领域的领军公司有美国圣比亚哥的Isis Pharmaceuticals,市值80亿美元,成立已有近20年。这家公司的药物管道相对成熟些,已制作完成的已有两个反义RNA药物,已获得FDA的批准,已经在美国上市。而且公司还有好几个不同治疗领域的III期临床的药物,因为公司的历史相对来说比较久,在反义核酸这个方面走在市场的相对前沿的位置。还有一个公司运用反义核酸技术来抑制基因的表达的,位于美国圣比亚哥的Regulus Therapeutics,它是Isis Pharmaceuticals的一家子公司。这家公司有个特别的方面,这个公司是Isis和RNA抗干扰的龙头公司的Alnylam的合资的企业,意味着两家公司形成战略合作,各自做核酸药物的不同方向,有较多相互合作的空间。目前公司做丙型肝炎(HCV)治疗的初步研发,产品管道中也有包括其他病如乙型肝炎(HBV)的研发等等。
    除了转录RNA药物的两家公司外,其他的公司都是在美国上市的。
       
    生物制药公司对核酸制药的战略布局    
    接下来谈谈生物制药行业对核酸制药方面的一个战略布局,就是大型的跨国的制药企业与核酸公司的战略合作关系。Moderna已获9.5亿的融资额,阿斯利康(AstraZeneca),默克集团( Merck), Alexion大型制药公司因为对核酸概念比较感兴趣对公司有较大的投入,获得公司的授权进行与其公司相关的领域药物的研发工作。德国的CuraVac GmbH与杨森公司的治疗部门Janssen合作,法国的赛诺菲也是其合作交流伙伴。核酸干扰的药物有诺华(Norvatis)、默沙东(Mosanto)、健赞(Genzyme),日本的武田(Takeda),罗氏(Roche)等不同的制药公司与核酸干扰药物公司都有非常密切的战略合作关系。在反义核酸方面,葛兰素史克(GSK),罗氏(Roche),百健艾迪(Biogen),阿斯利康(AstraZeneca)等有一些战略布局。大型公司对核酸治疗这个方向很感兴趣,但处于战略风险的考虑,也符合美国制药行业的发展规律,小型的公司在做这些研究,而大型公司通过投资合作的方式进行投入。
       
    三种核酸药物的不同原理
    转录核酸的药物:生物行业的基本法则,从DNA到RNA,再到蛋白质这个转录翻译的过程。转录RNA(mRNA)发生在从染色体DNA上在细胞核加入一个转录的过程,从DNA变成转录核酸,在细胞核内转入后会被送到细胞核外,被核糖体翻译成蛋白。对所有细胞体生物来说大部分的功能都是由蛋白来完成的(一部分核糖核酸也能发挥生物功能),主要的功能还是由细胞来执行的。核酸药物主要就是基于这个原理,想办法提供细胞所缺乏的转录核酸,就能让细胞表达所缺乏的蛋白,提供细胞需要但无法获得的功能,进而治愈疾病。转录核酸就是这样的一个基本概念,这是比较浅显的介绍。像Moderna大的公司有一整套成熟的工艺,能将大的转录核酸在体外制造出来,通过静脉注射、皮下注射或肌肉注射等方式投放在体内,核酸被细胞吸收进入到身体后会被细胞的核糖体表达出来,成为目标蛋白,发挥应有的生物功能,从而达到治疗的效果。
    转录核酸药物一方面可以使细胞表达所缺失的细胞蛋白,这种缺失可能是遗传或者受环境影响导致的变异等不同的原因所引起的,转录核酸药物能使不正常状态的细胞表达正确的蛋白,弥补或者修复缺失的生物功能。这些生物蛋白可以释放到人体循环系统中,比如疫苗、抗体药物或其他一些再人体循环系统中发挥重要作用的蛋白,也可以不被释放出来,留在吸收的细胞内,比如有一定特定生化功能的酶,达到修复缺失的生物功能的作用。目前中国卫计委也在大力推进罕见遗传病的治疗领域的战略,在罕见遗传病大多数都是因为很多原因造成的,比如酶的缺失造成新陈代谢的紊乱,代谢产物在体内堆积引起很大的疾病,这种堆积疾病是在新生儿出现罕见遗传病很大的一块。而转录核酸就是应对罕见遗传病很好的一个方法。所以转录核酸药物的适用疾病主要可用于疫苗(核酸表达的多肽)、抗体、功能酶缺失或变异导致的罕见代谢疾病和心血管疾病肿瘤。抗体主要是现在提到的生物制药领域的。如果能把核酸送到肿瘤细胞的话也可以用于治疗肿瘤,还可以用于治疗其他的一些疾病。
    目前比较新的信息 是关于转录核酸的研发现状。像德国的CuraVac GmbH是我们公司的竞争对手,其专注于疫苗治疗的药物研发,疫苗相对来说是比较容易做了,只要提供转录核酸表达出一些多肽,进入循环系统就是疫苗了。疫苗让人群受益还是有一定的难度的,针对遗传病、流行病都有不同的说法。抗体在肝脏内,即所谓的代谢类疾病的方面是转录核酸应用的比较好的范围。还可以在病患的局部进行注射,这样也可以将转录核酸投送到治疗的局部区域 进入细胞。转录核酸在治疗肝脏之外的器官,特别是肿瘤这个方面的投放技术目前还不完全成熟,只能通过直接注射的办法,但是要通过循环系统,比如静脉、皮下组织把转录核酸送到肿瘤或者除肝脏之外的器官,目前还存在一定的技术难度,这也是目前我们现阶段想要攻克的技术难题。
    核酸干扰药物方面都是小分子双链核酸,这些小分子双链核酸首先会经过蛋白复合体被切成小段的双链小分子核酸复合物,在细胞核外被另一个蛋白复合体进一步处理,变成单链的干扰核酸,这些干扰的核酸绑定在转录核酸上后,会使在转录核酸上正在做的翻译停顿下来,也可能时在细胞质内存在的转录核酸受到小核酸的作用后被降解。干扰核酸的原理是通过小核酸来攻击转录核酸来降低某些蛋白的表达。miRNA是微小RNA,是生物体内自发存在的一种机制,用来调控基因的表达,miRNA也能通过类似的过程变成小核酸,也能抑制转录RNA表达成蛋白或者直接将转录核酸降解。这是核酸干扰药物在细胞上一些大概的机理,通过消灭转录核酸从而达到降低某种蛋白的表达,跟转录RNA原理是基本反过来的,转录RNA是希望细胞获得某种蛋白,而核酸干扰是尽量让细胞失去某种不需要的蛋白,这很多情况下都是可以用来治疗疾病的。    
    核酸干扰药物,有的是降低某种特定功能蛋白在细胞的表达,有的阻止病毒的自我复制和组装。病毒进入细胞后通过自我复制,希望表达它的蛋白,然后组装成新的病毒颗粒,释放到细胞外,对下一个病毒入侵。如果能阻止病毒蛋白的表达就能够阻止由病毒引起的传染病的扩散,进而进行治疗。还有核酸的投放技术还只是局限在肝脏内,比较完全地有效地进入肝脏,其他器官包括肿瘤投放技术相对弱一些。前面提到的位于波士顿的Dicerna做了一些有意义的工作是能够比较好地将核酸干扰药物投入肿瘤细胞,希望其发展好技术获得好的成功,为核酸药物治疗肿瘤提供更大的希望和突破。上周参加核酸治疗的会议,学校的专家提出其通过投放技术的改进也能将核酸投放在内皮细胞,比如胎盘,用来治疗妊娠期的毒血症。RNA干扰药物减少细胞蛋白的表达和功能的,可以用来治疗罕见代谢疾病,心血管代谢疾病,特别是病菌传染病,是核酸干扰药物的发挥作用最有效的,还可以针对不同的肿瘤,及妊娠毒血症等。
    反义核酸生产出来就是一个单链的核糖核酸的小片段,把单链的核糖核酸的小片段投放到细胞内部,因为这些小片段与转录RNA(mRNA)序列上是相对应的,所以这些小片段就会与转录核酸在合适的位置就会杂交在一起。如果转录核酸被这些小片段杂交后,就变成一小段的双链的结构,不再是单链结构。核糖体对转录核酸进行翻译希望是单链的转录核酸,如果某一段变成双链的,核糖体就不会进一步工作,这样就达到了阻止转录核酸翻译的作用。反义核酸是在核酸干扰概念出现前另外一种用来针对转录核酸降低蛋白表达的手段。刚刚提到的Isis Pharmaceuticals和其子公司都是利用这个技术
    反义核酸也是用来降低蛋白的表达的,但其不是通过核酸干扰而是小核酸片段和转录核酸的杂交达到这样的目的,与核酸干扰药物的原理很类似。特别的一点是反义核酸可以改变核酸的剪切的一个选择。生物的中心法则是DNA到RNA到蛋白,DNA转录出来的蛋白有内显子外显子,在细胞核内除转录外还需经过剪切的过程,把内显子都去掉,将外显子连在一起,经过这样一个过程才能得到成熟的转录核酸,送到细胞核外进行下一步的翻译,变成蛋白的工作。在某些变异或者遗传的条件下,核酸的剪切会发生异常,影响蛋白的表达。这种情况下反义核酸是个比较好的药物,如果反义核酸序列设计的好的话可以针对本来需要被剪切的这一块,得到正常的核酸进行正常的细胞表达。转录核酸和核酸干扰没有这个优势。投放也只局限在肝脏和局部注射。
   反义核酸的适用证与核酸干扰类似,包括罕见代谢疾病心血管代谢疾病、病毒传染病、肿瘤(降低癌变基因的表达)。特别的一点是可用于治疗因核酸剪切而导致的罕见遗传病,比如杜氏肌肉营养不良症,相对来说比较罕见,但刚刚出生的婴儿通过性染色体的隐性遗传的疾病。刚刚出生的小男婴如果得了这种病,肌肉发育不良,将来孩子很难获得正常的寿命曲线,是个比较严重的罕见遗传病。世上很多学校和公司都在通过反义核酸开展这方面的工作。        

    核酸治疗与免疫治疗方法的比较
    核酸药物适用症广泛、靶点明确(需要设计序列,建立在完全了解的基础上),相对比较成熟,已经有反义RNA药物获FDA批准已在美国上市,另有许多处于临床II或III的干扰药物。但因为投放的核酸在细胞内,存在几天后会被慢慢地代谢,代谢完后需要反复注射。免疫治疗目前仅用于晚期肿瘤治疗,当穷尽其他方法之后会采取免疫治疗。免疫治疗分为两种,PD-1/PD-L1单抗 治疗方法和细胞治疗,目前只有PD-1/PD-L1单抗治疗方法比较成熟,其它均处于临床I期或者更早的阶段,但为晚期肿瘤治疗提供巨大的希望,免疫细胞治疗(Cart)的靶点设计因人而异,通常不需反复用药。
       
    核酸治疗与基因治疗的比较
    核酸治疗是将核糖核酸投放到病人的细胞中,核酸的投放不会改变病人的基因,不会对细胞的染色体造成任何的改变,相对来说安全 性比较好。基因的治疗通过经过生物工程改造的病毒的投放,投放到病人细胞内。根据病毒的工作原理,很多种的病毒都是要直接把需要改变的基因的药整合到细胞的染色体内,对病人的细胞造成永久的影响。特别是整合的过程中如果造成细胞内的致癌基因的变异,也是很有可能的。目前基因治疗方法在不断地改善,比如用辅助病毒对病人基因的改变就比较小。但是基因治疗对病人细胞的改变还是比核酸治疗大很多,因此潜在危险也高很多。关于投放目标的话,这两个方法还各有缺陷。核酸治疗主要的靶点是肝脏相关的传染病,代谢疾病,或者以肝脏作为跳板,把生成的蛋白分泌回血液循环系统,这样就可以制备一些疫苗、单抗类的药物。在基因治疗方面,目前主要的投放方式还是通过病人的造血干细胞,把病人的造血干细胞提纯出来并进行基因改造,再打回病人体内,这是比较成熟的,其他器官它也同样面临着投放的问题,肝脏也是基因治疗比较好的投放靶位。相对来说,核酸治疗有一个弱势,就是核酸治疗需要反复注射,其在细胞内只能存在几天或几周,慢慢会被代谢掉,但基因治疗利用逆转录病毒直接把目标基因整合到细胞的染色体内,这样一次性就完成了治疗,这个基因对应的蛋白就会不断的被表达出来。但由于要把基因整合到染色体内,就涉及到一个安全性的问题,这是值得高度关注的。当然目前美国股票市场上基因治疗的公司也是大热。
       
    核酸治疗和干细胞治疗的比较
   (1)治疗层面:
    核酸治疗是面向蛋白,通过降低或提高某一蛋白的表达来达到治疗效果;
    干细胞治疗主要是面向细胞,通过向相应器官投放一些能完成正常功能的细胞,补充或替代由于疾病而受影响的细胞,从而到治疗的效果。
   (2)投送方式:
    核酸治疗可通过皮下、静脉和直接注射的方式;
    干细胞治疗只能把细胞直接注射到需要的器官内。
   (3)技术成熟度:
    核酸治疗技术相对成熟,临床试验结果比较理想;
    干细胞治疗技术刚刚起步,很不成熟,干细胞分化的相关原理在科学界都还没用完全摸透。
       
     RNA制药展望
    (1)核酸制药在很多疾病的治疗方面已经很有潜力或已经在发挥治疗作用;
    (2)核酸制药还面对着一些挑战:如何将核酸投放到除肝脏外的其他更好的器官或是更好的投放到肿瘤细胞。目前很多公司都在为这个技术突破加紧研发,我们相信很快可能将取得突破,到那时,核酸药物将会在更大程度上对几乎所有的疾病产生重大的影响。
    (3)核酸制药和其他的制药方式并不排斥,其他的如免疫治疗、细胞治疗等都可以利用核酸治疗的方式对免疫细胞或干细胞进行改造。再如现在很热的通过基因编辑的方式进行的基因治疗,未来基因编辑的工作也可能通过核酸的投放来实现。
    (4)希望未来在核酸制药领域能出现下一个像Genzyme在蛋白制药领域中的那种巨头公司。
        
    Q&A
    目前生产核酸药物的企业的产品和免疫治疗、干细胞治疗的企业的产品状况相似,也是基本都处于三期以下的临床阶段,上市产品不多,那这三种生物科技当前的发展已经达到了何种阶段了?其相对速度如何?未来产品上市情况如何?
    核酸制药可以适用的疾病范围较多,病因都是某种蛋白的缺失或过剩,这类疾病用核酸治疗比较有效;免疫治疗的产品,例如有BMS和默克的单抗药物PD-1,它在晚期的固体肿瘤的治疗方面似乎能起到立竿见影的效果,以至于它们不得不结束对照实验,让所有的实验患者都能够用这个药物进行治疗,这显示出免疫治疗,至少是PD-1这个药物对人类治疗癌症有着巨大的帮助,换而言之,免疫治疗主要还是针对肿瘤这个方面,其和核酸治疗并不存在一对一的竞争关系。细胞免疫疗法也有比较好的初始效果,但其有一个问题就是细胞免疫疗法大规模运用相对困难。一方面,因为细胞免疫疗法需要对每个病人的肿瘤细胞基因进行单独测序,找到肿瘤表面的特异性抗原,并制作相对应的T细胞并输入病人体内,当然这种个体化的治疗效果是可以肯定的,但这种治疗的准备过程的标准化程序还是不太符合传统的标准化的制药流程;另一个方面,免疫细胞治疗方法可能会引发“免疫风暴”,即大量肿瘤细胞被杀死后,其细胞内的信号素排到体内并进入到循环系统中,会照成身体强烈的炎症反应,在这个情况下这种疗法就有一定风险了。所以对细胞免疫疗法本人还是谨慎看好,其确实很有效,也因人而异,是比较好的终极治疗方向,但它目前还是有这类问题,需要谨慎关注。干细胞疗法是在细胞层面发挥作用,与在基因核酸、蛋白层面发挥作用的核酸治疗相比,其工作层面的对象不相同,所以其治疗疾病的方式和范围也不相同,并不存在竞争关系。本人科研期间做过很多干细胞相关研究,在这么也有很多兴趣和了解,干细胞治疗目前还刚刚起步,方兴未艾,与之前免疫治疗、核酸治疗即将大丰收的态势不同,还处于相对的早期,还不算成熟。核算干扰包括反义核酸治疗方向的药物目前已经有进入三期临床或已经上市,而免疫治疗方面的PD-1、PDL-1等多类的单抗药物也已经上市、宣布上市或正待FDA审核,并预期都将通过审核,这两类治疗都相对成熟,而干细胞治疗在美国有些临床试验,但从专业技术角度看,干细胞分化的科学原理现在并未搞透,干细胞治疗还是应该谨慎对待。
       
    我们对比了以下美国上市的做核酸干扰的公司,比如Alnylam和 ISIS 的市值,Alnylam已经接近100亿美元了,ISIS也接近80亿,但做干细胞的龙头企业的市值也只有6.4亿和6亿美元,在美国,市值是否也反映出投资者对行业的判断?
    确实,虽然投资可能会热情过度,将概念炒作得太热,但从技术成熟角度看,绝大多数都收到完整信息,是理性的,这些公司的估值也反映了大家对他们成熟的预期不同。所以从市值上看,核酸干扰药物市值最高,其次是肿瘤免疫治疗和基因测序 ,最后才是干细胞。
       
    核酸干扰药物主要用于肝脏,现在给药途径是否是核酸干扰药物研发的核心问题,像Alnylam这类的优秀公司是不是在这个方面强于其他公司?
    整个行业发展的技术挑战确实也在于此,现有的给药技术,像通过质粒小颗粒(LMP)或是在核酸上进行糖修饰的技术(Galnac),其目标都是希望这些药物通过循环系统进入肝细胞。能进入肝细胞,对于核酸干扰药物已经大有可为了,很多药物已经进入临床二三期就能体现这点,而且对于转录核酸,由于其在肝脏中表达产物还可以分泌到细胞外,并输送到身体其他部位,这样也能治疗多种类型的疾病。肝脏现在是核酸干扰药物的主要靶点,这虽然看上去是一个局限,但目前为止已经可以对很多疾病的治疗提供帮助了,但是从长远看,要是还能开发出例如肾脏、心肌、淋巴、大脑等其他的关键靶点,就非常理想了,但当前的技术还没能达到这个高度,现在当然还是以肝脏为主。
       
    核酸干扰主要用于肿瘤、病毒等一些代谢类疾病为主,但广州香雪制药的科特拉尼这款新药 却主要用于祛斑、伤口愈合等皮肤病治疗,所以请问核酸干扰跟斑痕愈合有什么关系,在祛斑方面用重组人表皮生长因子是否会更好一些?    
    惭愧的说,本人对国内制药行业布局并不完全了解。刚刚本人只是列举了核酸干扰药物在美国运用的比较常见的疾病种类,如果把我核酸治疗的核心,其治疗原理是降低某些蛋白的表达,如果降低蛋白表达能够减少疤痕的形成,那它就可以被用来对祛斑进行治疗。对于使用重组的表皮生长因子,其和核酸治疗属于不同的思路,主要是要看那种更有效果,并不存在所谓的核酸和蛋白相互排他性,说不定二者联用效果更好。
       
    核酸治疗用于临床的费用如何?
    我用个例子来解释这个问题,Alnylam有一款降低血脂的核酸干扰药物,其可降低肝细胞内PCFK-9蛋白的表达,导致肝细胞吸收胆固醇能力下降,从而降低脂肪积累。同时,美国其他药厂有做有关PCFK-9蛋白的单抗,这类单抗也能降低脂肪堆积,但单抗的生产工艺复杂,价格昂贵,而核酸生产是个化学的过程,生产成本比单抗低很多,当然这不包括研发成本。但公司具体如何定价,本人确实没有发言权,但单从生产成本上看,核酸药物要比单抗类药物低很多。
       
    美国的主要做RNA治疗的公司如何保护自己的知识产权,主要是围绕RNA序列的设计,还是制备方法,或是其他一些技术细节?
    美国有人类基因组计划,所有的基因信息大家都可以直接上网获取基因序列,当然核酸药物的研发不会完全复制人体内的基因片段,都需要进行相应的核酸修饰,所以说序列本身不是专利,专利在于不同公司对核酸的不同修饰。核酸在体内是会被代谢的,而且身体免疫系统对外源的核酸有一整套应对机制,即直接将不经修饰的核酸注入体内是无效的,所以各家公司需要对核酸进行修饰,以保证核酸注入体内不会立即被免疫系统消灭,核酸修饰就是专利的一个重要的来源。另外一个专利产权的来源是给药技术,不同公司都开发出不同的将药物注入体内起作用的技术。当然,针对不同致病基因的核酸干扰或诱导表达本身也可以做一些专利保护的,例如序列的改变可以提高反义核酸或核酸干扰的效率,这些也都可以有专利保护的。但专利的产生最主要还是在化学修饰和给药技术上。
       
    核酸药物属于非常新的药物领域,核酸在实验室规模、临床实验规模,或是在最后的大规模商业生产的规模,它的制备方法主要有哪几大类?
    干扰核酸和反义核酸都由20几个核苷酸序列构成,其在FDA是被定义为小分子药物,都是通过化学合成方法,或称为固态合成方法合成出来的,其化学构成是准确完整的,可以被提纯。而转录核酸由几千个核苷酸序列构成,用化学方法合成几乎无法完成,效率太低,但也不少通过细胞表达产生的,现在主要是利用RNA复制酶和DNA模板进行复制表达的,并没有上升到细胞的高度,还是属于生化生产的范围。
       
    工业级的DNA制备方法主要是哪些?
    DNA的制备主要有两种方式,大的质粒主要是从细菌中提取出来的,但现在已经有很多公司直接可以提供DNA的合成服务,这类就是由固态合成方法一个一个碱基做出来的,但这也无法合成整条DNA,也需要一段一段完成,最后用DNA连接酶拼接起来。
       
    理论上看,反义核酸和干扰核酸的治病机理很清楚,但在实际使用过程中,它们的药效是否能如理论预期那样有效呢?
    药物在细胞中有效,确实能降低某个蛋白的水平,但其直接使用在生物个体中是否能有效治疗疾病的这个问题,主要取决于生物学对这个目标蛋白的研究进展,也就说如果疾病病因已经很清楚了,确实就是这个蛋白的过量表达导致的,那么药物能降低这个蛋白表达,那确实就能起到治疗的效果。当然这还取决于给药途径的问题,是否能将药物顺利投送到目标靶位,例如病因在肝脏,就可以直接将药物注射到肝脏中去。所以说疾病的治愈与否,主要还是和疾病的成病机理有关系。另外一个问题在于药物的长期使用,由于核酸在体内几天后会被代谢掉,需要重新注射,虽然除病毒的核酸外,大多数核酸药物是不会产生抗药性的问题,但是药物投放是否能覆盖整个病灶器官或组织这个问题,更重要的是核酸药物过频注射导致的体内免疫反映的问题,还是影响着核酸药物的效果,同时由于核酸干扰和翻译核酸并不能将某种蛋白表达完全消除,即便是剩余的少量的蛋白也会产生致病性的话,利用核酸药物就无法治愈这类的疾病了,也就是说并不是研发的每一种核酸药物都能成功。
       
    假如一个公司同时掌握了反义核酸和干扰核酸两种技术,那么从长期看它应该选择哪一种作为未来主导发展的技术方向呢?
    国内的情况本人不太了解,但就美国来看,这种情况基本是不可能发生的,也就是说公司在发展的前期就已经从这两种技术中做出了选择,公司的知识产权的构成也就决定了未来公司只会用一种技术进行研发,因为用另一种技术就涉及到专利购买的情况,所以公司一般就会发展自己专利所覆盖的这方面技术。目前好像还没有一家在反义核酸和干扰核酸技术上都比较强大的公司出现。
       
    国内初尝试进入核酸领域的公司比较倾向于那种技术呢?
    就干扰和翻译核酸本身来说,虽然治病机制不同,但其达到的效果很相似。所以针对不同的蛋白、基因序列,这两种方法都可以去试试,毕竟成本并不高,只是细胞实验而已。
 
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