●加入收藏 ●English企业邮局
 
 
 
 
 
苏ICP备15009132号
 
  当前位置:首页 - 新闻中心 - 研究所新闻
 
小核酸药物的大时代

    回顾人类药物的发展史,最开始只有植物、动物和矿石来源的天然药物,后来随着化学知识的积累和化学合成技术
的发展促使人类创造了化合物药物,而近代生物学的发展催生了生物分子药物。生物分子药物又分为蛋白质药物、基因药物和核酸药物。每一次跳跃性的发展都源于科学的发现和技术的革新,并给人类带来了更多、更好的药物选择。
 
1.1小核酸药物理论的诞生----伟大发现成就无限可能
1998年斯坦福大学的安德鲁·菲尔(Andrew Z. Fire)教授和马萨诸塞州医学院的克雷格·梅洛(Craig C.Mello)教授发现RNA干扰(RNAi)作用的分子机制,并因此获得2006年诺贝尔生理学或医学奖。诺奖级RNAi技术给药物的研发带来一类以前不能靶向的分子靶点---RNA(之前的化学药物只能作用于RNA的上一级--蛋白质),同时也将靶点从有限的激酶、受体、抗体和膜蛋白基因拓展至整个基因组,从此使生物分子药物家族增添了新的成员—小核酸药物。
 
1.2小核酸药物研发的浮沉
RNAi技术建立后,很多研究 RNAi药物的小公司如雨后春笋般涌现,RNAi研究文章和专利也大规模产生。2006年, 
Merck花了11亿美金收购了专门开发RNAi药物的Sirna公司,其它大的医药公司也纷纷投资RNAi药物开发领域,RNAi药物出现了第一个春天。但到2010年11月,罗氏在花了三年和5亿美元后宣布退出RNAi研究;辉瑞和阿博特(Abbott)在2011年2月跟随砍掉了RNAi药物研发的项目;在同年7月29号,默克关停了旧金山的RNAi药物研发中心;在随后9月Novartis 结束了与最大的独立RNAi药物研发公司Alnylam的五年合作伙伴关系。至此RNAi药物研发迎来了悲观的寒冬。主要原因是RNAi药物面临两个大难题:一是系统给药的效果差,降解快、RNA分子带负电难以进入细胞;二是脱靶造成的毒副作用,这主要是由于非完全配对的miRNA样功能造成的。
 
1.3小核酸药物的实至名归
资金的寒冬并没有降低RNAi药物研发公司的信心和令其止步,持续不懈的努力使其终得回报。2013年Genzyme研发的针对ApoB-100的治疗家族性高血脂症的反义核酸药物Mipomersen被FDA批准上市;2016年Ionis和百健的针对儿童脊髓性肌萎缩症的SMN2反义RNA药物Nusinersen获FDA批准上市,以及Sarepta公司研发的针对杜氏肌营养不良症的Eteplirsen获FDA加速审批。这些小核酸药物的上市促使了大的医药公司回眸RNAi药物研发项目,资金随之而至。2017年1月Novartis投资2.25亿美元,外加潜在的专利许可、里程碑和权利金给Ionis合作研发一个药物。国内的如苏州瑞博小核酸药物研发公司在今年3月获得B轮2.7亿元人民币融资。
 
除了国内外风投资金和全球大的医药公司看好小核酸药物研发外,科学界也认为小核酸药物的大时代即将来临。今年二月Khorkova等在Nature Biotechnology发表综述展望小核酸药物在中枢神经系统疾病的光明前景[1]。可以预计,未来小核酸药物将会大放异彩!
 
1.4小核酸药物的直线升级
如果把RNAi药物(基于RNAi作用机理和RNA的基本分子结构)看作是第一代小核酸药物的话。那么DNA形式的
Oligonucleotides(ODNs)就是第二代小核酸药物。第二代小核酸药物的机理和分子形式完全不同于第一代,ODNs主要是通过与受体或者空间位阻的机制来影响pre-mRNA的剪切或者启动子的活性,而非通过RNAi或RNase-H介导靶RNA降解。
 
1.5小核酸药物的跳跃升级—微小RNA小核酸药物
理论的创新突破才会带来产品飞跃式的发展,如功能手机到智能手机,如打败国际象棋大师的Deepblue到打败围棋大师的AlphaGo。谈到小核酸药物的未来,就不得不谈microRNA(微小RNA)小核酸药物,因为它的作用原理是突破性的,它的功能是空前强大的。
 
1.5.1  微小RNA出身不凡----诺奖级的理论发现
第一个微小RNA—lin4是1993年在线虫中发现的,开始以为是个例。直到2001年发现很多物种中保守存在大量的有共性的一类功能性的小RNA,其作用原理不同于RNAi,因而命名为微小RNA(microRNA)。虽然微小RNA也是下调靶基因(最近也有报道上调靶基因的,不过是否为微小RNA共性的功能有待更多的数据验证),但与RNAi通过21个核苷酸完全配对的作用机理不同,它只需要2-8位核苷酸的配对就能起作用,其它位置的核苷酸配对只是增加其结合靶RNA的亲和力。由于其功能与RNAi不相同,所以2006年诺贝尔生理/医学奖只发给了RNAi,没有包括microRNA。排队诺奖的发现很多,同为RNA领域的微小RNA要评上诺奖需要耐心等待。也许晚生三年,迟奖卅载。恨君早生啊!
 
1.5.2  微小RNA功能强大且高度保守
1.5.2.1 功能强大之一:靶基因多
微小RNA主要通过七个核苷酸配对来识别靶基因,而人的基因组有30亿碱基对且只有A/G/C/T四种碱基重复,因而在人基因组中出现连续7个碱基序列相同的概率非常大,这使得在理论上一个含特定7个碱基序列的微小RNA在人的基因组中有很多靶基因。事实上,实验也证明很多微小RNA的靶基因有成百上千个,这使得微小RNA通常是作用于一个面,而非一个点。而且有的靶基因上有数个微小RNA结合位点,这可以让微小RNA在短时间内在蛋白质水平上关停特定的靶基因。
 
1.5.2.2 功能强大之二:靶基因功能协同性
转录组测序证实一个微小RNA可以在细胞内调节很多靶基因,而且靶基因往往富集分布在整个基因网络中,是全面的、系统的调节整个生物事件的功能。虽然一个微小RNA对其单个靶基因调节的幅度通常不大,但当把所有靶基因被调节的幅度叠加再加上它们协同作用后的功效被放大后,一个微小RNA对一个生物事件的调节能在整体水平上引起显著的变化。打个比方说,长江中游发洪水,水利部门(有如微小RNA)发出指令让上游减少放水20%,又让中游的各支流多蓄水10%,让中游湖泊多蓄水30%,同时增大向下游泄洪10%,这样全面系统的小幅度调节就能平稳地让洪水安全的流过中下游,相反单一调节即使幅度很大也难以避免灾害的发生。
 
1.5.2.3 功能高度保守
很多微小RNA的序列及其靶基因上结合的序列从单细胞到多细胞,或者从植物到动物,或者在所有脊椎动物中高度保守。不管是亿万年的进化使然还是高智慧的造物主设计使之,保守的微小RNA通过调节其保守的数目众多的靶基因达到在功能上的保守。而这些保守的微小RNA能留存至今说明其功能是经过数万年的自然选择考验过的。
 
 
    总之,由于微小RNA的功能强大——作用一个面而非一个点,作用一个协同的网络而非单条通路,使得微小RNA的小核酸药物超越了以往的核酸药物(后者只能作用一个靶点或影响一条信号通路,对单个靶点大幅度的下调可能会导致非病变器官出现严重的副作用,同时机体容易产生代偿性改变而使药物失效);同时由于微小RNA短小(通常18-25nt),靶向微小RNA的小核酸药物既可以轻易的抑制其功能,也可以方便的通过补给微小RNA增强其功能,达到正负双向调节的自由性,这比前两代小核酸药物只能单向调节一个物理靶点的实用性要强。其功能的强大和药物的可双向自由选择性拓展了药物作用靶点的维度和药物作用的方向,这使得人类可以通过单靶点微小RNA的小核酸药物治疗多基因造成的疾病,比如慢性渐进的代谢疾病和癌症。基于微小RNA的小核酸药物创造了单一分子治疗多基因诱发疾病的可能性,这使其成为当之无愧的第三代小核酸药物。今年三月Nature Reviews发表了Rupaimoole和Slack的综述,观点认为微小RNA治疗将开启癌症和其它疾病治疗的新时代[2]。
 
 
[1] Khorkova O, Wahlestedt C. Oligonucleotide therapies for disorders of the nervous system. Nat Biotechnol. 2017 Mar;35(3):249-263.
[2] Rupaimoole R, Slack FJ. micorRNA therapeutics: towards a new era for the management of cancerand 
other diseases. Nat Rev DrugDiscov. 2017 Mar;16(3):203-222.
 
后记
     写于五月30号,一个特别的日子——我国第一个科技工作者日。正是由于科技工作者的执着贡献,才让人类从需要被照顾的婴儿成长成能独立生存、并有基础创造能力的青少年。从天赐到人造,几多艰辛几多自豪。
 
前辈丰碑高大上,
尔等仍需搬砖勤。
撸起袖子加油干,
万千疾苦终得丹。
 
 
摘自 彭济凯丰小微博士 彭济凯丰生物医药
 
 
发布于: 2017-06-02 该文章已被阅读 215次
 
版权所有 昆山市工业技术研究院小核酸生物技术研究所有限责任公司 苏ICP备15009132号
CopyRight © 2008 www.ksrnai.com All Rights Reserved
地址:江苏省昆山市玉山镇元丰路168号 电话:50337806 传真:50337808
技术支持:网联信息